Do exilu odešla poté, kdy byl její strýc, chilský president Salvador Allende, svržen 11. srpna 1973 během ozbrojeného puče vedeného generálem Augustem Pinochetem. Isabel vyhrožovali smrtí, její jméno bylo na černé listině pučistické armády.
Spolu s manželem a dvěma dětmi prchla do Venezuely. Neměla víza, neměla práci, brzy ale začala jako novinářka přispívat do caracaských novin El Nacional.
V roce 1981 se dozvěděla, že její 99 letý dědeček umírá. Právě v tu dobu mu rozepsala dopis, ve kterém vzpomínala na svou rodině a domov, který musela opustit. Z rukopisu vzešel její první a nejznámější román Dům duchů.
Kniha je příběhem rodiny z nejmenované latinskoamerické země, která se nápadně podobá Chile. Matka rodu, Clara del Valle, je nadána zvláštními telepatickými schopnostmi i schopnostmi předvídat budoucnost. Román se řadí mezi přední díla tzv. magického realismu. Rodina žije v době bouřlivých událostí a stejně jako autorky se jí tyto události bezprostředně dotknou.
V roce 1985 odjela Isabel Allendová do Spojených států amerických, kde působila jako hostující profesorka literatury. Ve Spojených státech se také seznámila se svým druhým manželem, se kterým nyní žije v San Rafael v Kalifornii.
Angažuje se ve více než dvaceti nevládních organizacích, např. v organizaci „Madre“ pro zneužívané ženy a děti a dalších, které pomáhají znevýhodněným etnickým skupinám. Svou vlastní Nadaci Isabel Allendové s programem studijních stipendií „Paula“ založila na přání své dcery Pauly, která zemřela v roce 1992. Program je určen znevýhodněným ženám a dětem.
V roce 1990, kdy v Chile opět zvítězil demokratický režim, se Isabel Allendová vrátila po patnácti letech exilu domů. Vzápětí byla oceněna prestižním vyznamenáním Gabriely Mistralové.